1、B7-H4 与接受纳武利尤单抗治疗的非小细胞肺癌患者的生存期的关联

J Clin Med. 2019 Oct 1;8(10). pii: E1566. doi: 10.3390/jcm8101566 Genova C1, Boccardo S2, Mora M3, Rijavec E4, Biello F5, Rossi G6, Tagliamento M7, Dal Bello MG8, Coco S9, Alama A10, Vanni I11, Barletta G12, Bianchi R13, Maggioni C14, Bruzzi P15, Grossi F16

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）中免疫检查点抑制剂获益的可靠预测因素仍然有限。我们的目的是对以下两者之间的关联进行评价：参与免疫反应的选定分子的表达和接受纳武利尤单抗治疗的 NSCLC 患者的临床结局。在我们的研究中，我们对接受纳武利尤单抗（作为二线和后续治疗）的 46 例 NSCLC 患者的结局与通过免疫组织化学（IHC）评定的 PD-L1、PD-L2、PD-1、B7-H3 和 B7-H4 的表达进行 了比较。纳武利尤单抗队列的 17 例患者（37.0%）的样本为 B7-H4 表达阳性。在单变量分析中，仅 B7H4 表达与显著缩短的无进展生存期（PFS; 1.7 vs. 2.0 个月；p = 0.026）有关，且在总生存期（OS）方面处于劣势（接近具有统计学显著性）（4.4 vs. 9.8 个月；p = 0.064）。在多变量分析中，B7-H4 与减小 的 PFS 比值（HR = 2.28；p = 0.021）和 OS（HR = 2.38；p = 0.022）有关。此后，将 B7-H4表达与接受铂类药物化疗的 27 例 NSCLC 患者（化疗队列）的临床结局进行了比较，但未观察到显著的关联。我们的结果提示 B7-H4 在接受免疫检查点抑制剂的 NSCLC 人群中具有负向预测作用，因此其有待于进一步研究。

PMID: 31581482

2、肿瘤蛋白 p53 和共济失调性毛细血管扩张突变并发突变与对免疫检查点抑制剂的应答和非小细胞 肺癌患者死亡率的关联

JAMA Netw Open. 2019 Sep 4;2(9):e1911895. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.11895 Chen Y1,2,3, Chen G1,4, Li J5, Huang YY6, Li Y6, Lin J1,2,3, Chen LZ2,3, Lu JP4, Wang YQ5, Wang CX5, Pan LK7,8, Xia XF5, Yi X5, Chen CB1,2,9, Zheng XW1,4, Guo ZQ1,2,3, Pan JJ1,2,9

摘要

重要性：免疫检查点抑制剂（ICI）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中可产生持久的抗肿瘤反应， 但仅20%至25%的患者对治疗产生应答。作为DNA损伤应答途径的重要基因，肿瘤蛋白p53 (TP53) 和共济失调性毛细血管扩张突变（ATM）基因的并发突变可能与基因组不稳定性和超突变有关。但是，TP53 和 ATM 并发突变的患病率和其与 ICI 应答的关联尚不完全明确。

目的：检验 NSCLC 患者中 TP53 和 ATM 并发突变的患病率、潜在机制和其与 ICI 应答的关联。

设计、设定和参与者：该多队列研究纳入了来源于 Geneplus Institute、Cancer Genome Atlas (TCGA)和 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)数据库以及 POPLAR 和 OAK 随机 分配对照试验的 NSCLC 患者。2015 年 4 月 30 日至 2019 年 2 月 28 日，对 Geneplus 队列的样本 进行了采集和分析。来源于 TCGA、MSKCC 以及 POPLAR 和 OAK 队列的数据于 2019 年 1 月 1 日获得，数据分析在 2019 年 1 月 1 日至 4 月 10 日进行。Geneplus Institute 对肿瘤样本进行了下 一代测序测定。基因组、转录组学和临床数据获得自 TCGA 和 MSKCC 数据库。

暴露：为确定 TP53 和 ATM 并发突变的患病率和其与预后和 ICI 应答的关联，进行了全面的遗传分析。

主要结果和测量：主要结果是 NSCLC 中 TP53 和 ATM 合并突变的频率、总生存期（OS）、无进展生存期、基因集合富集分析和免疫特征。

结果：该研究中分析的 NSCLC 患者包括 2020 例 Geneplus 队列患者（平均 [SD]年龄为 59.5 [10.5] 岁；1168 [57.8%]例男性）、1031 例 TCGA 队列患者（平均 [SD]年龄为 66.2 [9.5]岁；579 [56.2%] 例男性）、1527 例 MSKCC 队列患者（662 [43.4%]例男性）、350 例接受 ICI 治疗的 MSKCC 队 列患者（平均 [SD]年龄为 61.4 [13.8]岁；170 [48.6%]例男性）和 853 例 POPLAR和 OAK 队列（平 均 [SD]年龄为 63.0 [9.1]岁；527 [61.8%]例男性）。发现 TP53 和 ATM 合并突变的位点分散在基 因中，且不同组织学亚型和驱动基因之间未观察到 TP53 和 ATM 合并突变频率的显著差异。在 5 个 NSCLC 患者独立队列中，与单一突变和无突变情况相比，TP53 和 ATM 合并突变与显著更高 的肿瘤突变负担有关（TCGA、MSKCC、Geneplus 以及 POPLAR 和 OAK 队列）。在接受 ICI 治 疗的 MSKCC 队列患者（患任何癌症）中，与单一突变和无突变情况相比，TP53 和 ATM 合并突 变与更佳的 OS 有关（中位 OS：TP53 和 ATM 合并突变，未达到；单一 TP53 突变，14.0 个月； 单一 ATM 突变，40.0 个月；无突变，22.0 个月；P = .001；NSCLC 中位 OS：TP53 和 ATM 合并 突变，未达到；单一 TP53 突变，11.0 个月；单一 ATM 突变，16.0 个月；无突变，14.0 个月；P = .24）。在 POPLAR和 OAK 队列中观察到了相似的结果，存在 TP53 和 ATM 合并突变的患者 的 OS 均长于其他 3 组（中位无进展生存期：TP53 和 ATM 合并突变，10.4 个月；TP53 突变，1.6个月；ATM 突变，3.5 个月；无突变，2.8 个月；P = .01；中位 OS：TP53 和 ATM 合并突变，22.1 个月；TP53 突变，8.3 个月；ATM 突变，15.8 个月；无突变，15.3 个月；P = .002）。

计算和相关性：该研究的结果表明一个 NSCLC 患者亚组出现了 TP53 和 ATM 合并突变，且该突变与肿瘤突变负担和 ICI 应答增加有关。这表明 TP53 和 ATM 合并突变可能可用作指导 ICI 治疗的生物标志物。

PMID: 31539077

3、通过免疫组织化学评定的 PD-L1 表达在肺癌中的临床病理学和预后价值：11,383 例患者参与的 50 项研究的荟萃分析

Transl Lung Cancer Res. 2019 Aug;8(4):429-449. doi: 10.21037/tlcr.2019.08.04 Li H1,2, Xu Y3, Wan B4, Song Y1,2,3, Zhan P1,2, Hu Y5, Zhang Q1,2, Zhang F1,2, Liu H1,2, Li T6, Sugimura H7, Cappuzzo F8, Lin D9, Lv T1,2; written on behalf of AME Lung Cancer Collaborative Group

摘要

背景：我们开展了一项荟萃分析，以评价程序性死亡配体 1（PD-L1）表达和肺癌患者生存期之间的关系。

方法：在电子数据库 PubMed、Embase、Cochrane 和 Web of Science 中，对与通过免疫组织化学 （IHC）检测的 PD-L1 表达和肺癌患者预后有关的文章进行了检索，检索截止日期为 2018 年 1 月 2 日。

结果：本荟萃分析纳入了 2011 年至 2017 年期间发布的包含 11,383 例患者的五十项研究。合并风险比 （HR）和 95%置信区间（CI）提示 PD-L1 IHC 表达与不佳的总生存期（OS）（HR =1.45，95% CI: 1.24-1.68）有关。在按样本类型、截止值、种族和 TNM 分期划分的亚组分析中，合并结果表明，通过 切除样本检测 PD-L1 表达时，PD-L1 阳性组的生存期较差（P=0.000），截止值是 5%（P=0.000），患 者处在较早分期（I-III）（ P=0.000），且研究的地理设定为亚洲（P=0.000）。此外，在 NSCLC (P=0.000)、 ADC (P=0.000)、SCC (P=0.353)和 LELC (P=0.810)中，PD-L1 表达水平较高的患者的 OS 更短，在 SCLC （P=0.000）中未观察到显著差异。合并比值比（OR）表明 PD-L1表达与男性（P<0.001）、吸烟（ P<0.001）、 肿瘤分化不佳（P=0.014）、较大肿瘤大小（P=0.132）、阳性淋巴结转移（P=0.002）、EGFR 野生型状 态（P<0.001）和 KRAS 突变（P=0.393）。但是，年龄（P=0.15）和 ALK 重排（P=0.567）对 PD-L1 表 达无影响。

结论：与几项临床病理学特征有关的 PD-L1 表达可能可作为肺癌患者的不良预后生物标志物。

PMID: 31555517

4、接受检查点阻断治疗的肺癌患者的血液免疫细胞生物标志物

Blood Immune Cell Biomarkers in Patient With Lung Cancer Undergoing Treatment With Checkpoint Blockade J Immunother. 2019 Oct 4. doi: 10.1097/CJI.0000000000000297. [Epub ahead of print]. Möller M, et al.

摘要

在免疫治疗之前和期间，对宿主免疫细胞参数进行表征，有望为临床转归确定预测性生物标志物。我们前瞻性地监测了35例接受检查点抑制剂单药治疗的晚期非小细胞肺癌患者的血液免疫细胞。目的是确定与更优/更差结局相关的参数。在每次药物输注开始之前以及在免疫治疗的第3周期和第5周期，连续收集外周血。监测血中白细胞总计数、淋巴细胞亚群以及HLA-DR单核细胞和树突细胞(DC)的百分比。根据RECIST 1.1，基于计算机断层扫描结果，疾病控制定义为部分缓解/完全缓解和疾病稳定。通过患者的生存分析评估所研究的免疫细胞参数的预测价值。40％的患者表现出临床应答，总体中位总生存期为7.0个月(95％置信区间：3.5-10.5)。初始中性白细胞与淋巴细胞比率(NLR)≥5.2，和/或HLA-DR单核细胞数量≥11％和/或总DC水平≤0.4％白细胞的患者很少对PD-1抑制剂治疗产生应答。另外，免疫疗法引起的嗜中性白细胞与淋巴细胞比例和/或HLA-DR单核细胞减少以及总DC比例增加与治疗应答改善和总生存期延长有关。免疫治疗第三周期的血液测定值已经反映了所观察到的效果。根据确定的3个免疫细胞参数，我们创建了3种不同的评分变体，可以将患者分为风险组/治疗应答组。我们的结果需要在更大的前瞻性临床试验中进行进一步研究验证。

PMID: 31592989

5、晚期非小细胞肺癌肿瘤微环境中CMTM6的定量评估及其与PD-1通路阻断反应的关联性

Quantitative assessment of CMTM6 in the tumor microenvironment and association with response to PD-1 pathway blockade in advanced-stage non-small-cell lung cancer J Thorac Oncol. 2019 Oct 9. pii: S1556-0864(19)33342-8. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.014. [Epub ahead of print]. Zugazagoitia J, et al.

摘要

介绍：在蛋白质水平上，CMTM6已被描述为PD-L1的调节因子，通过泛素化调节PD-L1的稳定性。在这项研究中，我们描述了CMTM6的表达模式，并评估了其与非小细胞肺癌(NSCLC)对PD-1通路阻断反应的关联性。

方法：我们使用多重定量免疫荧光法确定了CMTM6和PD-L1在438例非小细胞肺癌(以组织微阵列表示)患者中的表达情况，包括两个独立回顾性队列研究的免疫治疗患者(n = 69)和未治疗患者(n = 258)，以及第三组EGFR和KRAS基因型肿瘤集合(n = 111)。

结果：在大约70％的非小细胞肺癌患者中检测到了肿瘤和基质CMTM6表达。CMTM6表达与临床特征或EGFR/KRAS突变状态无关，并且与T细胞浸润之间存在中等程度的相关性(R2 <0.40)。我们发现CMTM6与PD-L1之间存在显著相关性，在基质(R2 = 0.51)中高于肿瘤细胞(R2 = 0.35)。在我们的回顾性非小细胞肺癌队列中， CMTM6和单独PD-L1表达均不能显著预测免疫治疗的结果。然而，在基质和CD68区室中，CMTM6和PD-L1共表达较高(校正后的HR 0.38，p = 0.03)与接受治疗的患者总生存期较长显著相关，而在肿瘤细胞中却无此相关性(p = 0.15)，未接受免疫治疗的情况下也未观察到此相关性。

结论：这项研究支持CMTM6在肿瘤中稳定PD-L1表达机制中的地位，并表明CMTM6和PD-L1共表达水平高，尤其是在基质免疫细胞(巨噬细胞)中，可能预测非小细胞肺癌中阻断PD-1轴的获益最大。

PMID: 31605795

6、抗PD-1/PD-L1免疫疗法在与炎性表型和免疫原性增强相关的KRAS突变型非小细胞肺癌中具有更优的疗效

The superior efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in KRAS-mutant non-small cell lung cancer that correlates with an inflammatory phenotype and increased immunogenicity Cancer Lett. 2019 Oct 20. pii: S0304-3835(19)30524-5. doi: 10.1016/j.canlet.2019.10.027. [Epub ahead of print] Liu C, et al.

摘要

针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂可提高KRAS突变型非小细胞肺癌患者的生存率，迄今为止，这些患者尚无有效的靶向治疗方法，预后较差。然而，目前尚不清楚KRAS突变与免疫应答之间的潜在关联。我们对来自公开数据库和临床中心队列的数据进行综合分析，以探索KRAS突变状态与肿瘤免疫相关特征(包括PD-L1表达、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs))和肿瘤突变负荷之间的关联(TMB)。我们的结果表明，KRAS突变与炎性肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关，从而导致患者对PD1/PD-L1抑制剂的应答更好。同时，三项合并分析进一步证实，KRAS突变的非小细胞肺癌患者显示出对抗PD-1/PD-L1免疫疗法具有显著的临床获益。此外，建立了KRAS突变型肺腺癌小鼠模型，以评估抗PD-L1单克隆抗体单药治疗或与多西他赛联合治疗对比多西他赛单药治疗的疗效。最令人惊讶的是，我们发现PD-L1阻断剂与多西他赛联合使用不会提高抗肿瘤应答。这些发现揭示，PD1/PD-L1阻断剂单药治疗方案可能是携带KRAS突变的非小细胞肺癌患者的最佳治疗方案。

PMID: 31644929

7、非小细胞肺癌患者血清外泌体PD-L1表达的临床意义

Clinical significance of PD-L1 expression in serum-derived exosomes in NSCLC patients J Transl Med. 2019 Oct 29;17(1):355. doi: 10.1186/s12967-019-2101-2. Li C, et al.

摘要

背景：几乎所有类型细胞均分泌外泌体，外泌体是大小为50-150 nm的内吞囊泡，携带宿主的生物活性分子。这些小囊泡被认为是新型的肿瘤细胞和肿瘤微环境建立的交叉对话回路。既往研究表明，外泌体的细胞程序性死亡配体-1(Exo-PD-L1)对免疫抑制和功能障碍具有一定的生物学影响。本研究的目的是研究Exo-PD-L1和可溶性PD-L1(sPD-L1)对非小细胞肺癌(NSCLC)的影响，并探讨非小细胞肺癌患者Exo-PD-L1与对应的肿瘤组织PD-L1表达的一致性。

方法：2017年4月至2017年12月，连续 85例在东部战区总医院初诊确诊为非小细胞肺癌的患者以及27例健康个体入组本研究。从每例受试者中采集两毫升全血样本并进一步离心。使用商品化试剂盒(Total Exosome Isolation Kit)从血清中提取外泌体，并通过蛋白质印迹分析(CD63/TSG101)、透射电子显微镜分析(TEM)和纳米颗粒示踪分析(NTA)进一步鉴定。随后，将外泌体溶解，通过酶联免疫 吸附试验(ELISA)检测Exo-PD-L1。通过PD-L1免疫组织化学(IHC)(28-8单抗)分析评估对应组织中 PD-L1的表达情况。在本研究中，肿瘤比例评分(TPS)≥1％视为阳性，而TPS <1％视为阴性。在获取所有数据和生物样本之前获得书面知情同意书。使用SPSS 20.0和Graphpad Prism 5软件分析数据。利用卡方检验以评估Exo-PD-L1水平、sPD-L1水平、PD-L1 IHC分布与临床病理特征之间的相关性。对于所有分析双侧p <0.05为具有统计学意义。

结果：在肿瘤阶段为晚期、肿瘤较大(> 2.5 cm)(p <0.001)、淋巴结状态为阳性(p <0.05)以及具有远端转移(p <0.05)的非小细胞肺癌患者中，Exo-PD-L1的表达水平较高。相比之下，非小细胞肺癌患者和健康供者之间的sPD-L1表达水平没有差异，且与除肿瘤大小(> 2.5 cm)(p <0.05)外的任何临床病理特 征均不相关。另外，Exo-PD-L1水平与sPD-L1水平呈轻微相关(在r = 0.3时存在Spearman相关 性，p = 0.0027)，而与PD-L1 IHC状态无相关性。

结论：总之，Exo-PD-L1(而非sPD-L1)与非小细胞肺癌疾病进展相关，包括肿瘤大小、淋巴结状态、转 移和TNM分期。然而，Exo-PD-L1与PD-L1 IHC状态无关。

PMID: 31665020

8、肿瘤内同型免疫球蛋白可预测肺腺癌亚型的存活率

Intratumoral immunoglobulin isotypes predict survival in lung adenocarcinoma subtypes J Immunother Cancer. 2019 Oct 29;7(1):279. doi: 10.1186/s40425-019-0747-1. Isaeva OI, et al.

摘要

背景：本质上肿瘤浸润性B细胞(TIB)和肿瘤内产生的抗体在癌症-免疫相互作用中的地位仍然不明。特别是驱动突变如何与特殊的TIB签名相关联以及它们在肿瘤微环境中的地位尚未揭示。

方法：我们分析了TCGA RNA-Seq数据中肺腺癌(LUAD)的同型免疫球蛋白及克隆系与存活率的关系， 将患者分为12个驱动突变和肿瘤表型亚组。

结果：我们揭示了TIB行为与预后之间存在一些意外的关联。在所有肿瘤内部产生的免疫球蛋白中，同 型IgG1的高丰度和高比例与IgA的低比例与KRAS突变型肺腺癌总生存期提高高度相关，但与 KRAS野生型肺腺癌的总生存期无关，第一次揭示了驱动基因突变与B细胞应答之间的关联性。我们发现了与长期生存相关的特定IgG1签名，表明IgG1 + TIB的特定特异性可能对KRAS突变型肺腺癌有益。与我们既往对黑色素瘤的观察结果相反，浆细胞产生高克隆IgG1不会对预后产生有意义的影 响，这表明IgG1 + TIB在KRAS突变型病例中可能以其他方式发挥有益作用，例如有效呈递同源抗原或B细胞直接攻击肿瘤细胞。值得注意的是，无论是在肺腺癌总体队列还是在大多数患者亚组中， 高比例的同型IgG1均与非沉默突变负荷呈正相关，该结果支持IgG1 + TIB在抗原呈递中的作用，作为对最近发现的产生IgG4的基质细胞与1期鳞状细胞癌患者的预后良好具有相关性的补充，我们还发现产生IgG4的TIB高丰度同样对STK11突变型和近端增生亚型肺腺癌患者的总生存期具有很强的正向作用。我们假设IgG4抗体在某些肺癌亚型中的正性效应可能与报道的同型IgG4无法形成免疫复合物，从而阻止通过激活髓样来源的抑制细胞(MDSC)表型来产生免疫抑制。

结论：我们发现同型TIB抗体与携带特定驱动基因突变的肺腺癌生存期之间存在明显和独特的关联。这些 发现表明：在特定的驱动突变背景下，特定类型的肿瘤-免疫关系可能是有益的，在开发癌症免疫疗法和联合疗法策略时应考虑到这一点。在特定肿瘤亚组中，保护性B细胞群的特异性可能为靶向选择合适人群以有效地接受免疫疗法提供线索。

PMID: 331665076

9、上皮-间质转化(EMT)和肿瘤炎性基因特征有效预测肺癌免疫检查点抑制治疗反应

Lung Cancer. 2019 Oct 18;139:1-8. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.10.012. [Epub ahead of print] Thompson JC, Hwang WT, Davis C, Deshpande C, Jeffries S, Rajpurohit Y, Krishna V, Smirnov D, Verona R, Lorenzi MV, Langer CJ, Albelda SM.

摘要

目的：用免疫检查点阻断(ICB)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效显著，但仅在部分患者中有效。本研究的目的是评估以前文献报道的接受ICB的非小细胞肺癌患者的转录特征。

材料与方法：本回顾性研究分析了 52 例接受抗 PD1/PD-L1 治疗的化疗难治性晚期 NSCLC 患者的治疗前肿瘤样品的转录谱。根据已发表数据构建基因特征，并分析这些基因特征与治疗响应、PFS，以及OS的相关性。

结果：确定了预测应答和结局的两个特征。一个反映了γ-干扰素诱导的基因的免疫浸润和上调程度。第二个反映了EMT的状态。与对治疗无应答的患者相比，肿瘤对ICB有应答的患者在炎性基因特征(6.0%±2.9% vs -5.5%±3.4%，p%= 0.014)或上皮表型更高(-1.7%±1.0% vs 2.1%±1.2%，p=0.016)方面得分更高。两种标记均显示出令人满意的应答预测准确性：炎性基因特征的 AUC为0.69(95%CI：0.54，0.84)，EMT标记的AUC为0.70(95%CI：0.55，0.85)。结合了EMT和炎性基因特征的加权评分显示了更高的预测价值，AUC为0.92(95%CI：0.85，0.99)。高于和低于中位数综合评分的患者的KaplanMeier曲线显示PFS和OS明显分离(所有p <0.01，对数秩检验)。

结论：EMT /炎症基因特征评分可能有助于指导肺癌的检查点抑制剂治疗，并提示 EMT的逆转可能会增强ICB的疗效。

PMID: 31683225

10、抗PD-1(PDCD1)/ PD-L1(CD274)治疗期间的疾病超进展相关的综述和荟萃分析

Cancers (Basel). 2019 Nov 1;11(11). pii: E1699. doi: 10.3390/cancers11111699 Kim JY, Lee KH, Kang J, Borcoman E, Saada-Bouzid E, Kronbichler A, Hong S7, de Rezende LFM, Ogino S, Keum N, Song M, Luchini C, van der Vliet HJ, Shin JI, Gamerith G.

摘要

疾病超进展(HPD)是指开始免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤出现了快速进展。在多种类型的肿瘤中都观察到HPD，HPD与不良的生存率相关。为确定PD-1/PD-L1抑制剂治疗中与HPD风险相关基线因素，我们进行了荟萃分析。我们检索了八个数据库(截止到2019年6月6日)。我们采用随机效应模型计算总比值比(OR)及其95%置信区间(CI)，并研究了研究之间的异质性和小研究效应。共有9篇文章(217例HPD病例，1519例癌症患者)符合荟萃分析要求。这些文章中并没有关于HPD的标准定义，HPD的发生率在1%至30%不等。我们确定了23个基线患者因素，其中5个因素在统计学上与HPD显著相关。这5个因素分别是血清乳酸脱氢酶(LDH)高于正常上限(OR=1.89，95%CI=1.02-3.49，p=0.043)，超过两个转移位点(OR=1.86，1.34-2.57，p <0.001)，肝转移(OR=3.33，2.07-5.34，p <0.001)，Royal Marsden Hospital的预后评分为2或更高(OR=3.33，1.96-5.66，p <0.001)，以及PD-L1表达阳性，该特征与HPD呈负相关(OR=0.60，0.36-0.99，p=0.044)。研究之间的异质性很低。在一个关联(PD-L1表达)中发现了小研究效应的证据。非小细胞肺癌患者的亚组分析显示了相似的结果。有必要进行进一步的研究，以确定潜在的分子机制，并检测其作为 HPD的预测性生物标志物的作用。

PMID: 31683809

11、可切除非小细胞肺癌 T 细胞克隆动力学变化与 PD-1 阻断剂新辅助治疗病理缓解相关性分析

Clin Cancer Res. 2019 Nov 21. pii: clincanres.2931.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2931. [Epub ahead of print] Zhang J, Ji Z, Caushi JX, El Asmar M, Anagnostou V, Cottrell TR, Chan HY, Suri P, Guo H, Merghoub T, Chaft JE, Reuss JE, Tam AJ, Blosser RL, Abu-Akeel M, Sidhom JW, Zhao N, Ha JS, Jones DR, Marrone KA, Naidoo J, Gabrielson E, Taube JM, Velculescu VE, Brahmer JR, Housseau F, Hellmann MD, Forde PM, Pardoll DM, Ji H, Smith KN.

摘要

目的：新辅助 PD-1 阻断剂治疗是可切除非小细胞肺癌(NSCLC)一种很有前景的治疗方法，但其导致肿瘤消退的免疫机制及相关的生物标志物尚不明确。通过对一项2期临床试验(NCT02259621)的肿瘤/血液配对样本进行分析，我们探索了外周 T 细胞克隆动力学变化能否作为 PD-1 抑制剂新辅助治疗治疗响应的生物标志物。

实验设计：收集接受PD-1阻断剂新辅助治疗的可切除NSCLC患者的外周血、肿瘤和正常肺组织样本，并进行T细胞受体(TCR)测序分析。我们利用TCR作为分子，探索了在免疫新辅助治疗中T细胞克隆的实时动态变化。

结果：较高的肿瘤内TCR克隆性与手术时残留肿瘤百分比降低相关。与无MPR的肿瘤相比，达到主要病理学缓解(MPR；新辅助治疗后手术标本肿瘤细胞含量<10%)的肿瘤的 TCR 具有更高的克隆性，而且肿瘤浸润性克隆型及与外周血的比例更高。此外，MPR 患者的治疗后肿瘤病灶内富含 T 细胞克隆，这些克隆在抗 PD-1 启动后的 2-4 周之间在周围扩展，并且这些克隆型所占据的肿瘤内空间与残余肿瘤百分比呈负相关。

结论：我们的研究表明，T 细胞克隆在肿瘤和血液之间的交换是新辅助免疫治疗病理缓解的关键相关因素。研究还表明，外周血在抗肿瘤免疫反应中的起始作用之前可能被低估了。

PMID: 31754049

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